/ Published in Uncategorized

Kanabinoidna formulacija za »add on« oz. dopolnilno zdravljenje raka dojke

Kanabinoidna formulacija za »add on« oz. dopolnilno zdravljenje raka dojke

 

Obveščamo zainteresirano javnost, da smo v sodelovanju z Mednarodnim inštitutom za kanabinoide ICANNA izdelali prvo kanabinoidno formulacijo za hormonsko pozitivnega raka dojke. Namenjena je »add on« zdravljenju oz. uporabi pod zdravniškim nadzorom. Razvoj formulacije je sofinanciral Slovenski podjetniški sklad.

Rak dojke je v razvitem svetu najpogostejši rak pri ženskah in zato tudi pomemben javnozdravstveni problem. V Sloveniji incidenca raka dojke narašča in danes vsako leto zboli preko 1200 žensk, kar je okoli petkrat več kot leta 1961.

Vir: http://www.slora.si/documents/11561/20218/Dojka.pdf

V zadnjih desetletjih je prišlo do velikega napredka pri zdravljenju raka dojk in stopnja smrtnosti je od poznih 90. let znatno upadla, predvsem zaradi adjuvantne sistemske terapije z biološkimi zdravili in zgodnjega odkrivanja. Spodaj navajamo znanstvene utemeljitve formulacije, ki so namenjene predvsem medicinski stroki in pacientom, ki bi radi bolje razumeli delovanje kanabinoidov na različne podtipe raka.

 

Znanstvena utemeljitev formulacije

Kljub napredku, se določeni podtipi raka dojk še vedno ne odzivajo dobro na onkološke terapije. V izrazu »rak dojk« se skriva skupina bolezni, ki ima vsaka različne molekularne profile, in se zdravi z različnimi terapijami in ima različne klinične izide. Rakave celice lahko močno izražajo specifične biološke označevalce, hormonske receptorje estrogena (ER) in progesterona (PR), ali receptor rastnega faktorja – HER2R, ali pa ne izražajo nobenega od njih. Ti označevalci so hkrati tudi prognostični in prediktivni dejavniki. Na osnovi izražanja teh bioloških označevalcev se tumorji dojk delijo na tri podtipe.

Estrogenski receptor pozitivni (ER+) ali progesteronski receptor pozitivni (PR+)

Približno v dveh od treh primerov ima rak dojk (pogosteje pri starejših ženskah) receptorje za enega ali za oba hormona. Bolnice z ER+/PR+ se dobro odzivajo na zdravljenje s kombinacijo fitokanabinoidov CBD-ja in THC-ja. Ugotovljeno je bilo, da kanabinoidi zaustavijo celični ciklus in s tem preprečijo, da se rakave celice delijo. Kanabinoidi učinkovito ovirajo migracijo rakavih celic ER+/PR+ in s tem modulirajo metastaziranje raka dojk, občutljivega na hormone. Pri bolnicah z ER+ (vključno s trojno pozitivnim) naj bi se THC uporabljal previdno, ker so v nekaterih študijah pokazali, da lahko visoke koncentracije THC-ja stimulirajo rast hormonsko pozitivnih tumorjev, zato je za bolnice s hormonsko pozitivnim rakom najprimernejše zdravljenje pretežno s CBD-jem (v manjši meri s THC-jem).

HER2 pozitivni (Human Epidemal Growth Factor Receptor 2 oz. humani receptor epidermalnega rastnega faktorja 2)

HER2 je humani receptor epidermalnega rastnega faktorja 2, ki je prekomerno izražen na površini celic, zato je proliferacija tumorskih celic hitrejša. HER2 pozitivne vrste raka se širijo hitreje kot druge in so bolj invazivne. Danes so na voljo biološka zdravila v obliki monoklonskih protiteles, ki uspešno blokirajo ta pretirano izražen receptor. Prognoza za bolnice s HER2+ se je z uvedbo biološke terapije s protitelesi znatno izboljšala. Predklinične raziskave kažejo, da so lahko kanabinoidi tudi tukaj koristni kot adjuvantno zdravljenje. THC je izkazal signifikantno protitumorsko delovanje in ni le zmanjšal rasti tumorja, temveč tudi njihovo širjenje (metastaziranje). Zmanjšalo se je tudi ožiljenje tumorja, kar dodatno zavre njegovo rast. Pri tem podtipu raka dojk so primerne tudi kombinacije z višjo vsebnostjo THC-ja.

Trojno negativni rak dojk

Pri tej vrsti tumorja maligne celice ne izražajo niti hormonskih receptorjev niti receptorjev HER2, zato se imenuje trojno negativni. Ta vrsta raka dojk se agresivno širi in kombinacija kemoterapevtikov predstavlja edino učinkovito zdravljenje. Na celičnih modelih tega podtipa je bil preizkušan velik nabor sintetičnih kanabinoidov in ugotovljeni učinki so bili od zaviranja celične proliferacije, povečane apoptoze, do znatno zmanjšane rasti tumorja in njegovega ožiljenja. Kljub pozitivnim rezultatom pa zaradi različnih dejavnikov ti kanabinoidi (še) niso uporabni kot zdravila. Od laboratorija do zdravila je dolga pot. Sintetični kanabinoidi so kljub svojim omejitvam za raziskovanje zelo koristni za razjasnitev mehanizmov protitumorskega učinka kanabinoidov. Zanimivo je, da se nekateri od protitumorskih učinkov posredujejo preko CB1-receptorja, večina pa preko receptorja CB2. Najboljši proti-tumorski učinki so bili doseženi z aktivacijo obeh kanabinoidnih receptorjev. To zopet kaže na prednosti izvlečkov iz cele rastline, ki vsebujejo vrsto učinkovin in lahko aktivirajo oba receptorja.

 

Uporabnost kanabinoidov in terpenov pri raku dojke

Predklinične raziskave kažejo, da so lahko kanabinoidi koristni kot dodatno zdravljenje vseh treh podtipov raka dojk, najbolj pa je njihov terapevtski potencial dokazan pri HER2-pozitivnih in trojno negativnih tumorjih dojk. Terapevtski potencial kanabinoidov je še posebej pomemben za ženske s slednjim, saj je prognoza pri tem podtipu načeloma slaba, s tem da kombinacije kanabinoidov ni treba prilagoditi le podtipu raka dojk, temveč tudi individualno za vsako pacientko ob sledenju njenega odziva.

  1. Kanabidiol ali CBD

Ugotovili so, da je CBD primeren za vse te tri podtipe raka dojk. Njegovo učinkovanje temelji na kombinaciji neposredne aktivacije TRPV1-receptorjev in slabe ali posredne aktivacije CB2-receptorjev, poleg tega pa zavira razgradnjo anandamida. CBD v maligno spremenjenih celicah povzroči tudi stres endoplazmatskega retikuluma (ER), to je cevast celični organel, ki ima pomembno vlogo pri zorenju in usmerjanju proteinov v celicah. ER-stres sproža avtofagijo in apoptozo in posledično propad tumorske celice. Prav tako CBD deluje na ravni izražanja genov, namreč zniža izražanje prometastatskega gena ID1 (ang. inhibitor of DNA binding 1) v rakavih celicah, kar vodi v inhibicijo napredovanja raka. CBD inhibira tudi FOXM1 (ang. Forkhead box M1), ki je transkripcijski faktor vključen v proliferacijo celic, hkrati pa zviša izražanje GDF15 (growth differentiation factor 15) citokina, ki je povezan z diferenciacijo tkiv.

  1. Kanabigerol ali CBG

Pri raku dojk je pomemben še en rastlinski kanabinoid, in sicer kanabigerol ali CBG, ker aktivira CB2-receptorje. Dokazano je tudi, da je posebej pomembna in sinergistična kombinacija CBD in CBG, oz. izvlečki iz cele rastline, ki vsebujejo oba kanabinoida. CBG sproža vse protitumorske učinke tudi preko aktivacije receptorja TRPM8.

  1. delta-9-tetrahidrokanabinol ali THC

To je kanabinoid, ki je odgovoren za psihoaktivno delovanje konoplje in ima svojevrsten spekter učinkov. Veže se tako na CB1 kot tudi CB2 receptorje, poleg teh pa ima še vrsto drugih molekularnih tarč. Njegovo protitumorsko delovanje je bilo dokazano na mnogih modelih raka in obsega več mehanizmov delovanja, od sproženja avtofagije do inhibicije metastaziranja in neovaskularizacije. Pri raku dojke je delovanje tega kanabinoida specifično, predvsem pri hormonsko pozitivnem raku, saj nekatere študije kažejo, da lahko deluje na estrogenski receptor ter da zniža protitumorski imunski odgovor in pospešuje rast tumorja. Ti dokazi niso nedvoumni, saj nekatere študije kažejo tudi v drugo smer, vendar ker iščemo najbolj optimalno znanstveno nedvoumno potrjeno formulacijo, se THC tu ne implementira.

  1. Limonen

Katere terpene in v kakšni količini jih najdemo v konoplji, je zelo odvisno od kemovarja (»sorte«) ter tudi od pogojev gojenja in načina predelave rastline. Tako kot kanabinoidi, so tudi terpeni prisotni večinoma v cvetu rastline (trihomih), le malenkostno v listih. Terpen, ki ima posebej pomembno vlogo pri raku dojk je limonen. Limonen je prisoten v veliko kemovarjih konoplje v znatnih količinah. Dokazano lahko sproži apoptozo celic raka dojk. Raziskava s predoperativnimi bolnicami je pokazala, da je limonen povzročil zaustavitev celičnega cikla v tkivu dojk, kar je posledično povzročilo zmanjšanje rasti tumorja.

 

Zaključek

Za bolnice z rakom dojk so kot dodatna terapija (add on) primerni izvlečki iz cele rastline, ki so bogati s CBD in CBG, pa tudi sicer so prednosti izvlečkov iz cele rastline večplastne. Čedalje večji pomen na področju zdravljenja raznih bolezni dobivajo tudi terpeni. Njihovi individualni učinki so dobro proučeni in imajo medicinski potencial, še posebej pa so terpeni pomembni v kombinaciji s kanabinoidi, saj vplivajo na njihovo vezavo na kanabinoidne receptorje.

Pomembno je omeniti, da je uporaba kanabinoidov v kombinaciji z onkološkim zdravljenjem lahko sinergistična, če onkološkim zdravilom dodamo zdravila na osnovi kanabinoidov. Slednji namreč povečajo učinek zdravil, ali pa omogočajo enak učinek ob zmanjšanem odmerku klasičnega zdravila, kar posledično zmanjša neželene učinke (to ne velja pri vseh onkoloških zdravilih). Zdravljenje raka s kanabinoidi ne more in ne sme nadomestiti standardnega kombiniranega zdravljenja (kirurgija, sistemska terapija, obsevanje).  Za več informacij o formulaciji nam pišite na info@cebeden.si

 

Viri

  1. Alenabi A, Malekinejad H. The Molecular targets of Cannabinoids in the treatment of Cancer and Inflammation. Curr Pharm Des. 2021 Apr 25. doi: 10.2174/1381612827666210426092847.
  2. Desprez PY, Murase R, Limbad C, Woo RWL, Adrados I, Weitenthaler K, Soroceanu L, Salomonis N, McAllister SD.Cannabidiol Treatment Results in a Common Gene Expression Response Across Aggressive Cancer Cells from Various Origins. Cannabis Cannabinoid Res. 2021 Apr 15;6(2):148-155.
  3. Amaral C, Trouille FM, Almeida CF, Correia-da-Silva G, Teixeira N. Unveiling the mechanism of action behind the anti-cancer properties of cannabinoids in ER(+) breast cancer cells: Impact on aromatase and steroid receptors. J Steroid Biochem Mol Biol. 2021 Mar 17;210:105876.
  4. de la Harpe A, Beukes N, Frost CL. CBD activation of TRPV1 induces oxidative signaling and subsequent ER stress in breast cancer cell lines. Biotechnol Appl Biochem. 2021 Feb 19.
  5. Lal S, Shekher A, Puneet, Narula AS, Abrahamse H, Gupta SC. Cannabis and its constituents for cancer: History, biogenesis, chemistry and pharmacological activities. Pharmacol Res. 2021 Jan;163:105302.
  6. Schoeman R, Beukes N, Frost C. Cannabinoid Combination Induces Cytoplasmic Vacuolation in MCF-7 Breast Cancer Cells. Molecules. 2020 Oct 14;25(20):4682.
  7. García-Morales L, Castillo AM, Tapia Ramírez J, Zamudio-Meza H, Domínguez-Robles MDC, Meza I. CBD Reverts the Mesenchymal Invasive Phenotype of Breast Cancer Cells Induced by the Inflammatory Cytokine IL-1beta. Int J Mol Sci. 2020 Mar 31;21(7):2429.
  8. Kisková T, Mungenast F, Suváková M, Jäger W, Thalhammer T. Future Aspects for Cannabinoids in Breast Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2019 Apr 3;20(7):1673.
  9. Sauer MA, Rifka SM, Hawks RL, Cutler GB Jr, Loriaux DL. Marijuana: interaction with the estrogen receptor. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics February 1983, 224 (2) 404-407.
  10. Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, Tundidor I, Andradas C, García-Taboada E, Wade J, Smith S, Guzmán M, Pérez-Gómez E, Gordon M, Sánchez C. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. 2018 Nov;157:285-293.
  11. McKallip RJ, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth and metastasis by suppression of the antitumor immune response. J Immunol. 2005 Mar 15;174(6):3281-9.
  12. Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, Tundidor I, Andradas C, García-Taboada E, Wade J, Smith S, Guzmán M, Pérez-Gómez E, Gordon M, Sánchez C. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. 2018 Nov;157:285-293.
  13. Dobovišek L, Krstanović F, Borštnar S, Debeljak N. Cannabinoids and Hormone Receptor-Positive Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2020 Feb 25;12(3):525.
  14. Bhattacharjee A, Hossain MU, Chowdhury ZM, Rahman SMA, Bhuyan ZA, Salimullah M, Keya CA. Insight of druggable cannabinoids against estrogen receptor β in breast cancer. J Biomol Struct Dyn. 2021 Mar;39(5):1688-1697.